leki

Lit a kwas walproinowy w terapii choroby dwubiegunowej

lekiW lipcu 2011 roku Medscape donosi o dwu ważnych badaniach porównujących lit i kwas walproinowy w zakresie ich skuteczności w terapii choroby dwubiegunowej.

Pierwsze z nich, opublikowane w British Journal of Psychiatry, przeprowadzone zostało w Danii. W wyniku analizy ponad 4000 przypadków osób z chorobą afektywną dwubiegunową z okresu prawie 12 lat (!), wykazano, że pacjenci stosujący lit w porównaniu do osób leczonych kwasem walproinowym byli rzadziej kierowani do szpitala w trybie nagłym, rzadziej wymagali zmian w terapii, włączania dodatkowych leków z grupy antypsychotycznych czy przeciwdepresyjnych. A zatem leczenie litem było skuteczniejsze niż leczenie kwasem walproinowym. Odnotowano także bardzo korzystne działanie litu w stanach mieszanych, co jest nowym i ważnym spostrzeżeniem dla praktyki klinicznej.

W drugim badaniu, opublikowanym w American Journal of Psychiatry, przedstawiono analizę 100 historii chorób pacjentów z ChAD z doświadczeniem próby samobójczej. Tutaj niespodziewanie nie wykazano różnicy między grupą pacjentów leczonych litem a kwasem walproinowym, co przeczyłoby dotychczasowemu poglądowi, że lit najsilniej z grupy leków normotymicznych redukuje ryzyko próby samobójczej wśród pacjentów z ChAD. Jednakże sami autorzy przyznają, że analizowana grupa 100 osób jest zbyt mała, aby wysnuć daleko idące wnioski i postulują pilną potrzebę badań w zakresie farmakologicznych możliwości zmniejszenia ryzyka podejmowania prób samobójczych.

Co jest lepsze, lit czy  kwas walproinowy i jego pochodne?

Komentarz: Dr hab. med. Łukasz Święcicki, Prof. nadzw. IPiN

Wydawałoby się, że jest to dobre pytanie, a odpowiedź z pewnością interesuje wielu chorych i ich lekarzy. Jednak tak naprawdę na tak zadane pytanie w ogóle nie da się odpowiedzieć (a szkoda). Bo to nie takie proste. Niestety trzeba odpowiedzieć pod jakim względem lepszy i dla kogo lepszy.

Pierwsze z tych pytań dodatkowych jest, przynajmniej teoretycznie, prostsze – można badać różne aspekty działania. Można na przykład sprawdzać, w której grupie chorych – leczonych litem cz też pochodnymi kwasu walproinowego – później (czy wcześniej) nastąpi nawrót depresji (lub nawrót manii, lub dowolna faza), można oceniać w której grupie było mniej osób wymagających w danym okresie czasu hospitalizacji, ale można też oceniać subiektywną jakość życia pacjentów, albo sprawdzać w której grupie było mniej prób samobójczych lub samobójstw dokonanych. I niestety z dużym prawdopodobieństwem, jak to zresztą wynika z cytowanych w Medscape badań, odpowiedzi na pytania będą różne. Jeśli chodzi o pierwszą część pytań (wydłużenie czasu remisji, zmniejszenie ryzyka hospitalizacji) to w badanej grupie lit był lepszy niż walproiniany. Jeśli chodzi o samobójstwa – nie stwierdzono różnicy. Trzeba jednak uświadomić sobie, że samobójstwo i próba samobójcza to zjawiska niezwykle złożone. Ich wystąpienie z całą pewnością zależy od bardzo wielu czynników, z których metoda leczenia jest tylko jedną z wielu. Czy w tej sytuacji nie można uzyskać odpowiedzi na pytanie zadane w tytule? Moim zdaniem można, ale potrzebne są badania na bardzo dużej grupie, zdecydowanie o wiele, wiele większej niż ta, która uczestniczyła w badaniu wspomnianym w Medscape. Jest wówczas szansa na „wyzerowanie się” różnych czynników wpływających na wynik, a wpływ leków może się ujawnić. Stąd też jak mi się wydaje w olbrzymich, choć nie prospektywnych i nie randomizowanych, badań populacyjnych lit jest jednak o wiele skuteczniejszy jeśli chodzi o zapobieganie samobójstwom. Autorka komentarza w Medscape sugeruje, że te wyniki są częściowo przynajmniej artefaktami, moim zdaniem jest dokładnie przeciwnie – to wyniki badania prospektywnego, ze względu na absolutnie niewystarczającą liczebność grupy, są zafałszowane.

Pozostaje jeszcze druga część wątpliwości – dla kogo jest lepszy dany lek. Z dużym prawdopodobieństwem grupa osób z ChAD nie jest grupą jednorodną, wchodzący w jej skład pacjenci istotnie różnią się między sobą. Jednak na ten temat wiemy zbyt mało, żeby w obecnej chwili zaproponować dobry schemat badania. Na razie nie uzyskamy wiarygodnej odpowiedzi na takie pytanie, ale możemy przyjąć, że prawie na pewno są osoby, dla których lepsze będą walproiniany i są takie, dla których lepszy będzie lit. A dla bardzo wielu najlepsze będzie leczenie skojarzone oboma lekami!

Na podst.
Br J Psychiatry. 2011;199:57-63
Am J Psychiatry. Published online July 18, 2011

Profilaktyka nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej

Kite in the skyTacyJakJa.pl (TJJ): Panie Doktorze, co to jest leczenie profilaktyczne choroby dwubiegunowej ?
Dr Łukasz Święcicki (Ł.Ś) :
To takie leczenie, które podejmuje się w chwili wyprowadzenia pacjenta z ostrej fazy depresji lub manii i ustabilizowania jego nastroju na w miarę stałym poziomie. Oczywiście pełnym sukcesem leczenia profilaktycznego byłoby skuteczne zapobieganie występowaniu zarówno faz depresyjnych jak i faz maniakalnych u osób z chorobą afektywną dwubiegunową, a więc podtrzymywanie stanu eutymii.
TJJ: Czy to przypadkiem nie oznaczałoby wyleczenia choroby dwubiegunowej ?
Ł.Ś :
Może raczej byłoby to zaleczenie. W dodatku można by to stwierdzić tylko retrospektywnie, czyli patrząc po latach wstecz. W praktyce zatem leczenie profilaktyczne oznacza przede wszystkim zapobieganie pełnoobjawowym fazom maniakalnym. Jeśli uda się uniknąć manii, ale wystąpi hipomania, to i tak należy to uznać za częściowy sukces (a nie za pełną porażkę). Drugim celem leczenia profilaktycznego w przypadku wszystkich pacjentów z ChAD jest zmniejszenie nasilenia objawów depresji i zmniejszenie częstości faz depresyjnych.
TJJ : Jakie leki stosuje się w leczeniu profilaktycznym ChAD ?
Ł.Ś:
Część lekarzy w pewnym momencie odstawia pacjentowi lek normotymiczny i od tej pory leczy chorego tylko lekami przeciwdepresyjnymi lub neuroleptykami, w zależności od fazy (depresja czy mania). Praktyka wskazuje, że takie postępowanie nie jest uzasadnione. Moje osobiste doświadczenie wskazuje, że nie ma powodu dla którego osoba z rozpoznaniem ChAD miałaby nie otrzymywać leku normotymicznego. To jest właśnie leczenie profilaktyczne ChAD ! W przypadku całkowitej bezskuteczności postępowania profilaktycznego należy po pierwsze zmienić lek normotymiczny na inny, a jeśli możliwość ta zostanie wyczerpana, to po drugie należy stosować skojarzone leczenie środkami normotymicznymi .
Dopiero stwierdzenie całkowitej nieskuteczności leków normotymicznych może być podstawą do zaniechania stosowania tych leków, choć nawet wówczas należy zachować bardzo daleko idącą ostrożność, ponieważ, jak wiem z własnego doświadczenia, mimo iż podczas leczenia stan pacjenta wydawał się nie ulegać poprawie, to po przerwaniu leczenia uległ jednak pogorszeniu – w myśl znanej medycznej maksymy, że nie ma takiego stanu, którego nie udałoby się jeszcze pogorszyć.
TJJ: Jakie leki nazywamy normotymicznymi (stabilizującymi nastrój) ?
Ł.Ś:
To przede wszystkim sole litu oraz leki stosowane także w leczeniu przeciwpadaczkowym: kwas walproinowy, karbamazepina, lamotrygina. Wprowadzenie na rynek leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji (zwanych też atypowymi) np. kwetiapiny, olanzapiny i in. – stało się przyczyną pewnego zamieszania co do tego, jakie leki powinniśmy nazywać normotymicznymi. Wydaje się, że w chwili obecnej, mimo pewnych obiecujących wyników badań, lekami normotymicznymi w pełnym tego słowa znaczeniu są nadal jedynie sole litu, pochodne kwasu walproinowego, lamotrygina i karbamazepina. Mają one różne właściwości przeciwdepresyjne i przeciwmaniakalne.

Lek Działanie przeciwdepresyjne Działanie przeciwmaniakalne
Sole litu + ++
Pochodne kwasu walproinowego + + +++
Karbamazepina + ++
Lamotrygina ++

TJJ: Jakie leki są lekami pierwszego wyboru u pacjentów z ChAD, którzy dotychczas nie otrzymywali leczenia profilaktycznego?
Ł.Ś:
Sole litu i pochodne kwasu walproinowego. Uważa się, że lit jest mniej skuteczny u osób z krótkimi lub niepełnymi remisjami, a także u pacjentów u których występują zaburzenia mieszane. Wbrew dość ugruntowanej opinii prowadzenie kuracji litem nie jest bardzo skomplikowane, jednak należy przyznać, że stopień komplikacji jest większy niż w przypadku innych leków normotymicznych. Jeśli pacjent uważa, że badanie poziomu leku we krwi będzie dla niego z jakiegoś względu zbyt trudne – może tu chodzić zarówno o niechęć przed w miarę częstym pobieraniem krwi jak i o trudność w znalezieniu laboratorium, które wykonuje pomiar litu – nie możemy decydować się na kuracje litem, ponieważ badanie poziomu litu – początkowo raz na miesiąc, potem raz na 3-4 miesiące – jest niezbędnym czynnikiem składowym tej kuracji.
Czynnikiem przemawiającym za wyborem litu jest występowanie myśli samobójczych, istotne obciążenie ryzykiem samobójstwa, próby samobójcze w wywiadzie itp. Badania retrospektywne wskazują na ochronną rolę litu, jeśli chodzi o próby samobójcze i samobójstwa dokonane – w grupie osób leczonych litem ich ryzyko istotnie spada. Wyników tych nie potwierdzają badanie prospektywne. Przyczyny tych niezgodności mogą mieć jednak charakter metodologiczny. Trzeba pamiętać o tym, że po odstawieniu litu przynajmniej w ciągu jednego roku można spodziewać się znacznego zwiększenia ryzyka zachowań samobójczych (do poziomu wyraźnie przekraczającego okres przedchorobowy).
TJJ: Czy na wybór leku normotymicznego ma wpływ wiek pacjenta ? Wbrew obiegowym poglądom wiek pacjenta nie stanowi czynnika decydującego o wyborze leku normotymicznego. Nie jest prawdą, iż litu nie powinno się podawać osobom młodym czy też osobom w podeszłym wieku. Oczywiście w przypadku osób w podeszłym wieku konieczne może być stosowanie znacznie niższych dawek i uważne monitorowanie wskaźników nerkowych, nie znaczy to jednak wcale, że w tej populacji sole litu są przeciwwskazane. Wielokrotnie i z dobrym skutkiem rozpoczynałem leczenie litem u osób po 70 roku życia.
TJJ: Jak długo należy stosować leczenie profilaktyczne, jeśli nie występuje nawrót fazy depresyjnej lub maniakalnej ?
Ł.Ś:
Odpowiedź na pytanie o czas trwania kuracji jest prosta – choroba afektywna dwubiegunowa jest chorobą ciężką i w obecnej chwili nieuleczalną, tak więc leczenie profilaktyczne należy prowadzić bezterminowo. Trzeba bardzo wyraźnie zaznaczyć – przerywanie kuracji profilaktycznej z tego powodu, że pacjent czuje się dobrze nie ma żadnego sensu i uzasadnienia. Nie ma powodu, aby przerywać takie leczenie ponieważ ryzyko nawrotu choroby znacznie przekracza ewentualne korzyści związane z nieprzyjmowaniem leku. Oprócz sytuacji kiedy pacjentka chce zajść w ciążę i wówczas leczenie lekami stabilizującymi nastrój należy przerwać, powoli , nawet przez klika miesięcy obniżając dawki i uważnie obserwując chorą.
TJJ: Czy dużo prac badawczych wskazuje na to, że nie można uzyskać trwałych remisji ChAD typu I lub typu II ?
Ł.Ś.
Muszę przyznać, że w ogóle sobie takich prac nie przypominam, ale też ułożenie planu takiej pracy byłoby trudne. Poza tym wydaje mi się, że ludzie nie lubią pisać o niepowodzeniach, a pisma medyczne też nie przepadają za publikowaniem takich artykułów, więc ich brak (przynajmniej w mojej świadomości) wcale nie świadczy o tym, że trwałą remisję można uzyskać zawsze. Z pewnością nie zawsze, ale na tyle często, że warto próbować, nawet gdyby wymagało to wielkiej cierpliwości – i ze strony pacjenta i ze strony lekarza.

Działania niepożądane litu a nastrój chorego

tak i nieLit to znany, silnie działający lek stabilizujący nastrój (normotymiczny). Jak się okazuje w ocenie pacjenta na temat działań niepożądanych związanych z terapią litem, duże znaczenie ma etap leczenia i nastrój chorego.

Lit to środek o znanym od prawie 70 lat działaniu normotymicznym (czyli stabilizującym nastrój), którego mechanizm nie jest do końca poznany. Przez wielu autorów uważany jest za najsilniejszy i najlepiej sprawdzony lek z tej grupy. Jak z każdym lekiem i z litem związane jest ryzyko wystąpienia pewnych objawów niepożądanych:

  • Wzmożone pragnienie, wielomocz, obrzęki
  • Drżenie mięśni
  • Zmiany skórne (nowe lub zaostrzenie wcześniej występujących)
  • Zaburzenia koncentracji uwagi i pamięci
  • Niedoczynność tarczycy

Wyniki badań holenderskich psychiatrów wskazują, że na zgłaszanie działań niepożądanych w trakcie leczenia solami litu wyraźny wpływ wywiera stan psychiczny pacjenta. Badanie retrospektywne holenderskich psychiatrów [Wilting I. i wsp. Bipolar Disord 2009; 11; 434-440] oceniało w grupie 186 pacjentów w jakim stopniu nastrój pacjentów wpływa na częstość zgłaszania działań niepożądanych litu oraz na to, jak pacjent ocenia nasilenie tych działań. Jak się można było spodziewać, zarówno częstość zgłaszania jak i nasilenie działań niepożądanych zależały wyraźnie od poziomu litu we krwi, ale drugim bardzo istotnym czynnikiem niezależnym od poprzedniego był nastrój – im nastrój był lepszy, tym ilość i nasilenie działań niepożądanych litu były mniejsze w ocenie chorych , niezależnie od poziomu leku we krwi.
Wyniki tego badania mają implikacje praktyczne: po pierwsze lekarz powinien stosować najniższą skuteczną dawkę litu (zazwyczaj jest to stężenie w surowicy ok. 0,6 mEq/l. Po drugie trzeba pamiętać o tym, że pacjenci w depresji, zwłaszcza w ciężkiej depresji, mogą niewspółmiernie mocno odczuwać działania niepożądane leków i jeśli tylko stan psychiczny chorego ulegnie poprawie, to objawy, na które skarżył się i z trudem tolerował, okażą się mieć mniejsze znaczenie w akceptacji terapii. Nie wolno zatem zbyt wcześnie rezygnować z leczenia litem kierując się narzekaniami pacjenta, lecz wspierać chorego w wytrwaniu przy terapii litem i ponownie ocenić działania niepożądane kiedy stan psychiczny chorego będzie lepszy.

Doc. Łukasz Święcicki – Konsultant Medyczny działu Depresja