Co trzeba wiedzieć o leczeniu kwasem walproinowym?

grabKwas walproinowy jest jednym z podstawowych leków stosowanych w leczeniu padaczki , a także do leczenia ostrej manii, i jest stosowany w Stanach Zjednoczonych od 1978 roku. Chociaż środek ten nie jest zarejestrowany do leczenia profilaktycznego, jest również uznawany za lek normotymiczny pierwszego rzutu. W wielu badaniach z kontrolą placebo wykazano, że kwas walproinowy jest skuteczny w leczeniu ostrych objawów maniakalnych, a pierwsze efekty kuracji obserwuje się w kilka dni po osiągnięciu stężenia w surowicy wynoszącego co najmniej 50 mg/L.

Kwas walproinowy – objawy niepożądane/bezpieczeństwo

Podobnie, jak w przypadku litu, w materiałach dotyczących kwasu walproinowego i jego pochodnych FDA nakazała umieścić ostrzeżenie w czarnej ramce. Do potencjalnie śmiertelnych powikłań należą niewydolność wątroby, działanie teratogenne (powodujące wady płodu) leku, ostre krwotoczne zapalenie trzustki oraz bardzo rzadko obserwowane agranulocytoza i trombocytopenia (zmiany we krwi – zmniejszenie ilości granulocytów i płytek krwi) . Te rzadkie i nagle występujące powikłania leczenia przy użyciu kwasu walproinowego wydają się być niezależne od dawki, tak więc rutynowe prowadzenie pomiarów stężenia leku we krwi niekoniecznie zmniejsza ryzyko ich wystąpienia. Mimo to zaleca się monitorowanie czynności wątroby i obrazu krwi co 6-12 miesięcy w celu ewentualnego wykrycia podwyższonego stężenia transaminaz, cech zapalenia trzustki oraz bardzo rzadko występujących agranulocytozy i trombocytopenii.

Ostre zatrucie kwasem walproinowym charakteryzuje się przede wszystkim nadmierną sedacją oraz zaburzeniami procesów poznawczych. W przeciwieństwie do litu, nie ma określonego stężenia kwasu walproinowego w osoczu krwi, które wiąże się z występowaniem objawów zatrucia, chociaż klinicyści zgadzają się, że nie należy przekraczać poziomu 150 mg/L. Kwas walproinowy jest lekiem przeciwpadaczkowym, który w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, i u pacjentów z chorobami mogącymi wpływać na poziom albuminy wiążącej walproinian zaleca się oznaczanie poziomu wolnego kwasu walproinowego we krwi, a nie całkowitego stężenia tego środka. Na przykład, osoby z przewlekłymi chorobami wątroby i chorych z hipoalbuminemią (pacjenci z poparzeniami, w podeszłym wieku, w ciąży, z AIDS, itp.) powinny mieć oceniane stężenie wolnego leku we krwi. Stosunkowo często występującymi objawami niepożądanymi zależnymi od dawki są dolegliwości żołądkowo-jelitowe, nadmierna sedacja, wypadanie włosów i przyrost masy ciała . Smith i wsp. przeprowadzili analizę danych z badań klinicznych, i stwierdzili, że tolerancja leku poprawia się przy zastosowaniu postaci walproinianu sodu rozpuszczalnej w jelitach (enteric coated). Przy zastosowaniu tej odmiany leku obserwowano istotne zmniejszenie częstości występowania przyrostu masy ciała, drżenia, wypadania włosów oraz dolegliwości żołądkowo-jelitowych.
Dolegliwości żołądkowo-jelitowe będzie można w przyszłości ograniczać przy zastosowaniu kapsułek zawierających walproinian w formie płynu (sprinkles), które będzie można dodawać bezpośrednio do jedzenia. Ogólnie rzecz ujmując, stosowanie mniejszej dawki leku wiąże się mniejszą częstością występowania objawów niepożądanych i lepszym profilem bezpieczeństwa terapii. Kwas walproinowy, tak jak wszystkie leki przeciwpadaczkowe, należy odstawiać powoli, gdyż nagłe odstawienie tego środka może być przyczyną wystąpienia napadów padaczkowych nawet u osób, u których takie napady w przeszłości nie występowały.

Kwas walproinowy – interakcje lekowe

Jak już zaznaczono powyżej, kwas walproinowy wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza i jest metabolizowany głównie w wątrobie, więc objawy zatrucia mogą wystąpić przy jednoczesnym zastosowaniu innego środka wiążącego się silnie z białkami lub/i metabolizowanego w wątrobie. Na przykład aspiryna, która również w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, może wypierać kwas walproinowy z jego miejsca wiązania z białkami, co może być powodem toksycznego działania wolnego walproinianu. Stężenie walproinianu we krwi może ulec znacznemu zmniejszeniu w przypadku zastosowania środków indukujących aktywność metaboliczną wątroby. Fluoksetyna może zwiększać stężenie kwasu walproinowego, gdyż hamuje metabolizm w wątrobie. Walproinian może znacznie zwiększać poziom lamotryginy w surowicy krwi i zwiększać ryzyko wystąpienia zagrażających życiu zmian skórnych w przypadku jednoczesnego stosowania tych środków. Ryzyko wystąpienia niewydolności wątroby ulega zwiększeniu przy stosowaniu kwasu walproinowego w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi.

Kwas walproinowy – współpraca w leczeniu

W Stanach Zjednoczonych dostępnych jest pięć preparatów walproinianów do stosowania doustnego: kwas walproinowy, walproinian sodu, dwuwalproinian sodu, dwuwalproinian sodu o przedłużonym uwalnianiu (ER) oraz dwuwalproinian sodu w postaci kapsułek zawierających płyn, który można rozpuścić w jedzeniu (sprinkles). Są również dostępne postaci w czopkach i do stosowania dożylnego. Kwas walproinowy i walproinian sodu są szybko wchłaniane po podaniu doustnym. Największe stężenie w surowicy uzyskują po 2 godzinach od przyjęcia dawki. Dwuwalproinian sodu – postać rozpuszczalna w jelitach, zawierająca takie same ilości kwasu walproinowego i walproinianu sodu – uzyskuje największe stężenie we krwi w 3-8 godzin po podaniu doustnym. W przypadku stosowania postaci w kapsułkach do rozgniatania, zawierających płynną postać leku (sprinkles) nawet jeszcze później, szczególnie przy rozpuszczeniu leku w żywności. Wszystkie preparaty do stosowania doustnego, poza postacią ER, powinno się przyjmować dwa razy na dobę jeśli zalecana dawka przekracza 250 mg/d .
Postać diwalproinianu o przedłużonym uwalnianiu (ER) można stosować raz na dobę, gdyż w przypadku tej formuły substancja czynna uwalnia się z preparatu ze stałą prędkością przez ponad 18 godzin. Ponieważ preparat ten można stosować raz dziennie, i charakteryzuje się lepszym, niż klasyczne formuły, profilem tolerancji, to stosowanie diwalproinianu sodu ER może poprawić współpracę chorego w leczeniu. Przy zmianie preparatu na formę ER należy zwiększyć pojedynczą dawkę o 8-20% w celu kompensacji zmniejszenia całkowitej dobowej dawki leku.Na podst. Anna Lembke, Optimal Dosing of Lithium, Valproic Acid, and Lamotrigine in the Treatment of Mood Disorders , Primary Psychiatry. 2009;16(10):37-42 . Za zgodą tłumacza dr hab. n. med. Łukasza Święcickiego.

Profilaktyka nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej

Kite in the skyTacyJakJa.pl (TJJ): Panie Doktorze, co to jest leczenie profilaktyczne choroby dwubiegunowej ?
Dr Łukasz Święcicki (Ł.Ś) :
To takie leczenie, które podejmuje się w chwili wyprowadzenia pacjenta z ostrej fazy depresji lub manii i ustabilizowania jego nastroju na w miarę stałym poziomie. Oczywiście pełnym sukcesem leczenia profilaktycznego byłoby skuteczne zapobieganie występowaniu zarówno faz depresyjnych jak i faz maniakalnych u osób z chorobą afektywną dwubiegunową, a więc podtrzymywanie stanu eutymii.
TJJ: Czy to przypadkiem nie oznaczałoby wyleczenia choroby dwubiegunowej ?
Ł.Ś :
Może raczej byłoby to zaleczenie. W dodatku można by to stwierdzić tylko retrospektywnie, czyli patrząc po latach wstecz. W praktyce zatem leczenie profilaktyczne oznacza przede wszystkim zapobieganie pełnoobjawowym fazom maniakalnym. Jeśli uda się uniknąć manii, ale wystąpi hipomania, to i tak należy to uznać za częściowy sukces (a nie za pełną porażkę). Drugim celem leczenia profilaktycznego w przypadku wszystkich pacjentów z ChAD jest zmniejszenie nasilenia objawów depresji i zmniejszenie częstości faz depresyjnych.
TJJ : Jakie leki stosuje się w leczeniu profilaktycznym ChAD ?
Ł.Ś:
Część lekarzy w pewnym momencie odstawia pacjentowi lek normotymiczny i od tej pory leczy chorego tylko lekami przeciwdepresyjnymi lub neuroleptykami, w zależności od fazy (depresja czy mania). Praktyka wskazuje, że takie postępowanie nie jest uzasadnione. Moje osobiste doświadczenie wskazuje, że nie ma powodu dla którego osoba z rozpoznaniem ChAD miałaby nie otrzymywać leku normotymicznego. To jest właśnie leczenie profilaktyczne ChAD ! W przypadku całkowitej bezskuteczności postępowania profilaktycznego należy po pierwsze zmienić lek normotymiczny na inny, a jeśli możliwość ta zostanie wyczerpana, to po drugie należy stosować skojarzone leczenie środkami normotymicznymi .
Dopiero stwierdzenie całkowitej nieskuteczności leków normotymicznych może być podstawą do zaniechania stosowania tych leków, choć nawet wówczas należy zachować bardzo daleko idącą ostrożność, ponieważ, jak wiem z własnego doświadczenia, mimo iż podczas leczenia stan pacjenta wydawał się nie ulegać poprawie, to po przerwaniu leczenia uległ jednak pogorszeniu – w myśl znanej medycznej maksymy, że nie ma takiego stanu, którego nie udałoby się jeszcze pogorszyć.
TJJ: Jakie leki nazywamy normotymicznymi (stabilizującymi nastrój) ?
Ł.Ś:
To przede wszystkim sole litu oraz leki stosowane także w leczeniu przeciwpadaczkowym: kwas walproinowy, karbamazepina, lamotrygina. Wprowadzenie na rynek leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji (zwanych też atypowymi) np. kwetiapiny, olanzapiny i in. – stało się przyczyną pewnego zamieszania co do tego, jakie leki powinniśmy nazywać normotymicznymi. Wydaje się, że w chwili obecnej, mimo pewnych obiecujących wyników badań, lekami normotymicznymi w pełnym tego słowa znaczeniu są nadal jedynie sole litu, pochodne kwasu walproinowego, lamotrygina i karbamazepina. Mają one różne właściwości przeciwdepresyjne i przeciwmaniakalne.

Lek Działanie przeciwdepresyjne Działanie przeciwmaniakalne
Sole litu + ++
Pochodne kwasu walproinowego + + +++
Karbamazepina + ++
Lamotrygina ++

TJJ: Jakie leki są lekami pierwszego wyboru u pacjentów z ChAD, którzy dotychczas nie otrzymywali leczenia profilaktycznego?
Ł.Ś:
Sole litu i pochodne kwasu walproinowego. Uważa się, że lit jest mniej skuteczny u osób z krótkimi lub niepełnymi remisjami, a także u pacjentów u których występują zaburzenia mieszane. Wbrew dość ugruntowanej opinii prowadzenie kuracji litem nie jest bardzo skomplikowane, jednak należy przyznać, że stopień komplikacji jest większy niż w przypadku innych leków normotymicznych. Jeśli pacjent uważa, że badanie poziomu leku we krwi będzie dla niego z jakiegoś względu zbyt trudne – może tu chodzić zarówno o niechęć przed w miarę częstym pobieraniem krwi jak i o trudność w znalezieniu laboratorium, które wykonuje pomiar litu – nie możemy decydować się na kuracje litem, ponieważ badanie poziomu litu – początkowo raz na miesiąc, potem raz na 3-4 miesiące – jest niezbędnym czynnikiem składowym tej kuracji.
Czynnikiem przemawiającym za wyborem litu jest występowanie myśli samobójczych, istotne obciążenie ryzykiem samobójstwa, próby samobójcze w wywiadzie itp. Badania retrospektywne wskazują na ochronną rolę litu, jeśli chodzi o próby samobójcze i samobójstwa dokonane – w grupie osób leczonych litem ich ryzyko istotnie spada. Wyników tych nie potwierdzają badanie prospektywne. Przyczyny tych niezgodności mogą mieć jednak charakter metodologiczny. Trzeba pamiętać o tym, że po odstawieniu litu przynajmniej w ciągu jednego roku można spodziewać się znacznego zwiększenia ryzyka zachowań samobójczych (do poziomu wyraźnie przekraczającego okres przedchorobowy).
TJJ: Czy na wybór leku normotymicznego ma wpływ wiek pacjenta ? Wbrew obiegowym poglądom wiek pacjenta nie stanowi czynnika decydującego o wyborze leku normotymicznego. Nie jest prawdą, iż litu nie powinno się podawać osobom młodym czy też osobom w podeszłym wieku. Oczywiście w przypadku osób w podeszłym wieku konieczne może być stosowanie znacznie niższych dawek i uważne monitorowanie wskaźników nerkowych, nie znaczy to jednak wcale, że w tej populacji sole litu są przeciwwskazane. Wielokrotnie i z dobrym skutkiem rozpoczynałem leczenie litem u osób po 70 roku życia.
TJJ: Jak długo należy stosować leczenie profilaktyczne, jeśli nie występuje nawrót fazy depresyjnej lub maniakalnej ?
Ł.Ś:
Odpowiedź na pytanie o czas trwania kuracji jest prosta – choroba afektywna dwubiegunowa jest chorobą ciężką i w obecnej chwili nieuleczalną, tak więc leczenie profilaktyczne należy prowadzić bezterminowo. Trzeba bardzo wyraźnie zaznaczyć – przerywanie kuracji profilaktycznej z tego powodu, że pacjent czuje się dobrze nie ma żadnego sensu i uzasadnienia. Nie ma powodu, aby przerywać takie leczenie ponieważ ryzyko nawrotu choroby znacznie przekracza ewentualne korzyści związane z nieprzyjmowaniem leku. Oprócz sytuacji kiedy pacjentka chce zajść w ciążę i wówczas leczenie lekami stabilizującymi nastrój należy przerwać, powoli , nawet przez klika miesięcy obniżając dawki i uważnie obserwując chorą.
TJJ: Czy dużo prac badawczych wskazuje na to, że nie można uzyskać trwałych remisji ChAD typu I lub typu II ?
Ł.Ś.
Muszę przyznać, że w ogóle sobie takich prac nie przypominam, ale też ułożenie planu takiej pracy byłoby trudne. Poza tym wydaje mi się, że ludzie nie lubią pisać o niepowodzeniach, a pisma medyczne też nie przepadają za publikowaniem takich artykułów, więc ich brak (przynajmniej w mojej świadomości) wcale nie świadczy o tym, że trwałą remisję można uzyskać zawsze. Z pewnością nie zawsze, ale na tyle często, że warto próbować, nawet gdyby wymagało to wielkiej cierpliwości – i ze strony pacjenta i ze strony lekarza.